500 anos no futuro, em um universo dividido por uma guerra civil devastadora. A equipe da nave Serenity, um grupo de mercenários intergalácticos comandados pelo Capitão Malcolm Reynolds (Nathan Fillion), sobrevive do transporte de carga e pequenos trambiques. Quando eles aceitam transportar o Dr. Simon Tam (Sean Maher) e sua misteriosa irmã River (Summer Glau), acabam se envolvendo numa intriga muito maior do que estão acostumados. Os passageiros estão sendo perseguidos pelos dois adversários e logo todo o universo estará atrás da Serenity. Mas o Capitão Malcolm não pretende se render com facilidade e fará de tudo para proteger a sua preciosa carga.